Антимикотические средства для лечения онихомикозов // фармакология
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии института фармации им. А.П. Нелюбина Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
В естественной микрофлоре человека и животных патогенные грибы не присутствуют. Грибы — это эукариоты, не имеющие хлорофилла и не способные к фотосинтезу. Большинство грибов являются сапрофитами окружающей среды (гетеротрофами) и нуждаются в питании готовыми органическими веществами. Тело гриба представлено мицелием — сетью тонких ветвящихся трубчатых нитей, называемых гифами. Размножаются грибы спорами. Попадая в ткани восприимчивого хозяина при случайной инокуляции, в его благоприятных питательных субстратах грибы могут вызывать различные заболевания кожи, слизистых оболочек, внутренних органов. Грибковые заболевания называют микозами (от греч. mykes — гриб).
Возбудители микозов — паразитические микроскопические грибы рода: Arthroderma, Aspergillus, Amanita, Microsporum, Penicillium, Candida, Saccharomyces, Trichophyton, Epidermophyton и др. Системные микозы внутренних органов протекают очень тяжело и могут затрагивать кроме кожи еще и мышцы, кости, внутренние органы и нервную систему. Актиномикоз — тяжелое заболевание, вызываемое лучистыми грибами актиномицетами, бластомикоз — глубокий микоз кожи, возбудитель — патогенный диморфный гриб. К глубоким (висцеральным) микозам относятся и другие заболевания. Поверхностные микозы поражают роговой слой кожи, волосистую часть головы, ногтевые пластинки и слизистые оболочки.
Наиболее часто встречают кератомикозы, которые поражают только роговой слой кожи; дерматомикозызатрагивают гладкую кожу, эпидермис и ее придатки: волосы, ногти.
В зависимости от вида патогенного гриба и локализации патологического процесса различают:
- эпидермофитии — микозы кожи паховых складок, голени, межпальцевых складок, кистей;
- трихомикозы(от греч. trichos — волос) — поражение волосистой части головы, пушковых волос на теле;
- трихофитию(стригущий лишай), микроспорию, фавус(парша);
- онихомикозы (от греч. onychos — ноготь) — поражение ногтевых пластинок на руках или ногах дерматофитами (реже плесневыми или дрожжевыми грибами).
При заболеваниях, вызванных различными видами патогенных или условно-патогенных грибов, применяютпротивогрибковые лекарственные средства. В зависимости от локализации патогенных грибов противогрибковые лекарственные средства классифицируют на средства для лечения:
- системных микозов;
- кандидомикозов;
- поверхностных микозов.
Химическая классификация подразделяет противогрибковые лекарственные средства на:
¤ антибиотики:
- полиеновые антибиотики(амфотерицин В, амфоглюкамин, натамицин, нистатин);
- неполиеновые антибиотики(гризеофульвин);
¤ синтетические ЛС:
- производные имидазола (бифоназол, изоконазол, кетоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, омоконазол, сертаконазол);
- производные триазола (итраконазол, флуконазол, термоконазол, тиоконазол);
- производные аллиламина (тербинафин, нафтифин);
- производные морфолина (аморолфин);
- производные разных химических групп: ундециленовая кислота циклопирокс, флуцитозин, калия йодид и др.
ОНИХОМИКОЗ
Причиной онихомикоза является инфицирование ногтевых пластинок. В основном заражение происходит в общественных банях, саунах, плавательных бассейнах. Чешуйки, в которых содержатся споры и мицелий грибков, отпадающие у больных онихомикозом, попадают на пол, скамейки, решетки, дорожки, ковры и подстилки. В условиях повышенной влажности грибы могут не только сохраняться длительное время (годами), но и размножаться, что делает их интенсивным источником инфицирования. Человек, который перемещается по полу босиком или касается предметов обихода, имеющие такие чешуйки, вполне может заразиться, т.к. они прилипают к его кожному покрову и фиксируются. Инфекция развивается после проникновения грибка в структуры ногтя. В дальнейшем они начинают активизироваться, размножаться и формировать туннели, ходы. При поражении ногти утолщаются, крошатся, желтеют и ломаются. Иногда процесс затрагивает и кожу, что сопровождается зудящими, шелушащимися высыпаниями в межпальцевой зоне. Отличаются такие заболевания длительным и упорным течением.
Вероятность восприимчивости инфекции увеличивается с возрастом, особенно у пожилых людей старше 65 лет, что обусловлено наличием таких хронических заболеваний, как вегетососудистая патология, сахарный диабет, нарушения периферического кровообращения, остеоартропатии стоп и др. Рост распространенности онихомикоза может быть связан также с нарушениями иммунитета или с изменениями в ногтевых пластинках.
Лечение онихомикозов осуществляется строго по определенной схеме длительный период времени — от 2 до 4 месяцев. В терапии применяются антимикотики, которые обладают фунгистатическим и фунгицидным действием и оказывают влияние на различные этапы жизнедеятельности и метаболизма возбудителей. Различают три основных механизма антимикотического действия противогрибковых препаратов, которые проявляют свою активность в результате:
- нарушения структуры и функции клеточной стенки грибов (имидазолы, триазолы);
- нарушения митоза эукариотических клеток, путем ингибирования синтеза нуклеиновых кислот (гризеофульвин);
- торможения процессов трансмембранного обмена через клеточную мембрану грибов (циклопирокс).
ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА
Гризеофульвин (Griseofulvinum) табл. 125 мг — антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum), был выделен в 1939 г. и по своей структуре является спиропроизводным бензофурана. Препаратобладает фунгистатическими свойствами в отношении всех видов грибов — трихофитов и эпидермофитов. Механизм фунгистатического действия основан на способности препарата ингибировать клеточное деление нитчатых грибов в метафазе, вызывая характерные морфологические изменения (скручивание, усиление ветвления и искривление гифов), нарушая структуру митотического веретена и синтез клеточной стенки. В незначительной степени препарат тормозит синтез и полимеризацию нуклеиновых кислот. Антибактериальной активностью препарат не обладает.
Для создания достаточной концентрации препарата в коже необходимо длительное лечение — 2–3 месяца min. Только на новых, отросших ногтях будут заметны первые симптомы эффективности лечения.
Важно! К побочным явлениям при приеме препарата относятся: диспепсические расстройства, головокружение, иногда бессонница, аллергические реакции, лейкопения. Гризеофульвин противопоказан при угнетении кроветворения, недостаточности печени, почек, а также грудным детям и беременным женщинам. Не следует назначать препарат водителям транспорта, лицам, занятых на высотных работах или требующих повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реакций. Следует предупредить больных о развитии возможной перекрестной чувствительности к пенициллину и об усилении действия алкоголя.
Кетоконазол(Ketoconazole)— ТН «Низорал», «Ливарол», «Микозорал» — активный препарат широкого спектра действия из группы имидазола, обладающий фунгицидной и фунгистатической активностью; эффективен при приеме внутрь при системных и поверхностных микозах, дерматомикозах и кандидамикозах. Назначается врачом для лечения и профилактики грибковых инфекций кожи, волос, ногтей, половых органов, вызванных чувствительными к препарату возбудителями.
При введении внутрь препарат хорошо всасывается, растворяется и абсорбируется в кислой среде.
Важно! Препарат неплохо переносится пациентами, но может вызывать диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), очень редко возникают аллергические реакции в виде крапивницы и кожной сыпи, головная боль, головокружение, гинекомастия, импотенция. При одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами (фентанил, тамсулозин, карбомазепин, сальметерол и др.) может происходить увеличение концентрации последних с увеличением побочных эффектов.
Противопоказан при тяжелых нарушениях печени, почек, беременности, во время грудного вскармливания и повышенной чувствительности к препарату.
Кетоконазол выпускается в табл. 200 мг, суппозит. 400 мг; 2% мазь, 15 мг; крем 20 мг/г — 15 г. Применяется в виде шампуней: «Кетоназол» 2% (75 и 150 мл), «Низорал» (25 и 60 мл), «Перхотал», «Себозол». Продолжительность лечения определяют индивидуально.
Итраконазол (Itraconazolum) капс. 100 мг; р-р 10 мг/мл — фл. 150 мл, — ТН «Орунгал», «Румикоз» — препарат обладает широким спектром действия, селективно и специфически ингибируют фермент, который катализирует синтез грибковых стеролов. Область применения: различные инфекции, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми и плесневыми грибами, такими как кандидозы слизистых оболочек (в т.ч. влагалища), микозы кожи, онихомикозы, эпидермомикозы, грибковые поражения глаз (кератит), брюшины и др. локализаций. Прием Итраконазола в капсулах сразу после еды увеличивает его биодоступность; максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 3–4 час. после приема внутрь. Препарат хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям.
Важно! При применении препарата могут наблюдаться побочные эффекты со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита), боль в животе, нарушение вкусового восприятия; головная боль, головокружение, аллергические реакции, алопеция, со стороны органов кроветворения (нечасто) — лейкопения, тромбоцитопения. Применение противопоказано при повышенной чувствительности к итраконазолу и любому из компонентов препарата, детский возраст до 3 лет, беременность и период лактации.
Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать капсулы не разжевывая, сразу после еды, глотать целиком. Один курс пульс–терапии онихомикозов заключается в ежедневном приеме по 2 капс. препарата два раза в сутки в течение одной недели. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется два курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется три курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.
Тербинафин (Terbinafine) — ТН «Ламизил», «Экзифин», «Фунготербин», «Тербизил» — выпускается в форме: табл. 250 мг; 1% мазь 15,0 г; 1% крем — 10, 15, 30 г туба; 1% спрей, 20 мл. Препарат относят к аллиламинам и назначают для системного и наружного применения. Механизм действия Тербинафина связан с торможением начального этапа биосинтеза эргостерина (основного клеточного стерина мембраны грибов) путем ингибирования специфического фермента сквален-2,3-эпоксидазы на мембране грибов. Эффективен препарат в отношении многих грибов, патогенных для человека. При местном лечении Тербинафин более эффективен, чем азольные препараты производные имидазола, но сопоставим с итраконазолом, а при применении внутрь более эффективен, чем гризеофульвин и итраконазол. Тербинафин характеризуется липоидофильностью, быстро диффундирует в роговой слой эпидермиса, дерму, подкожную клетчатку, накапливается в сальных железах, волосяных фолликулах и ногтевых пластинах в концентрациях, обеспечивающих фунгицидный эффект. 1 табл. тербинафина один раз в день приводит к более высокой степени излечения и к лучшим результатам по каждому критерию эффективности (в т.ч. микологическое излечение), нежели прерывистая терапия интраконазолом.
Нафтифин (Naftifine) крем 1% — 15, 30 г; 1% р-р 10, 20, 30 мл, — ТН «Экзодерил», «Микодерил» — производное аллиламинов. Механизм действия связан с угнетением активности фермента сквален-2,3-эпоксидазы, ингибированием биосинтеза эргостеролов, что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки. Нафтифин обладает широким спектром действия, действуя фунгицидно по отношению к дерматофитам (таких как Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum), плесени (Aspergillus spp.), дрожжеподобным грибам (Candida spp., Pityrosporum) и другим грибам, например, возбудителям споротрихоза (Sporothrix schenckii). Препарат оказывает противовоспалительное действие, уменьшает зуд. При наружном применении хорошо проникает в кожу, создавая устойчивые противогрибковые концентрации в различных ее слоях.
Длительность лечения Нафтифином варьируется от 2 недель до 6 месяцев. При применении препарата может наблюдаться сухость и покраснение кожи, чувство жжения, все эти побочные эффекты носят обратимый характер и не требуют отмены.
Аморолфин (Amorolfine) лак д/ногтей 5% — 2,5 и 5 мл, — ТН «Лоцерил», «Онихелп», «Офломил» — препарат для наружного применения, обладает широким спектром действия, оказывая фунгистатическое и фунгицидное действие, обусловленное повреждением цитоплазматической мембраны гриба путем нарушения биосинтеза стеролов, за счет ингибирования ферментов 14–гамма–деметилазы и 7–гамма–изомеразы. Препарат активен в отношении как наиболее распространенных, так и редких возбудителей грибковых поражений ногтей дерматофитов: Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.; плесневых грибов: Alternaria spp., Scopulariopsis spp., Нendersonula sppi.; грибов из семейства Dematiaceae: Cladopsorium spp., Fonsecaea spp., Wangiella spp.; диморфных грибов Coccidioides spp., Histoplasma spp., Sporothrix spp.
При нанесении на ногти препарат проникает в ногтевую пластинку и далее в ногтевое ложе, практически полностью в течение первых 24 час. Эффективная концентрация сохраняется в пораженной ногтевой пластинке в течение 7–10 дн. уже после первой аппликации. Системная абсорбция незначительна. Применяется наружно. Препарат наносят на поврежденные ногти пальцев рук или ног 1–2 раза в неделю. Длительность лечения определяется индивидуально и зависит от показаний к применению. Побочные эффекты возникают редко и проявляются в виде зуда, жжения в месте нанесения. Не назначается детям младшего и грудного возраста.
Ундециленовая кислота и ее соли —противогрибковые препараты для наружного применения, которые обладают фунгистатическим и фунгицидным действием в отношении дерматофитов, при сочетании с цинковой или медными солями — ундециленат цинка или ундециленат меди — активность действия повышается. Цинк, входящий в состав препарата, оказывает вяжущее действие, снижает проявления признаков раздражения кожных покровов и способствует более быстрому заживлению.
Препараты наносят на чистую, сухую поверхность пораженной кожи 2 раза в сутки (утром и вечером). Продолжительность курса лечения — 4–6 недель и зависит от характера, эффективности и течения заболевания. После исчезновения клинических признаков заболевания продолжают применять 1 раз в день. В профилактических целях — 2 раза в неделю.
Важно! Противопоказанием к применению препарата служит повышенная чувствительность к ундециленовой кислоте и ее производным.
Циклопирокс (Ciclopirox) лак д/ногтей 8%, фл. 3 г, — ТН «Батрафен» — противогрибковый препарат широкого спектра действия, ингибирует захват прекурсоров синтеза макромолекул в клеточной мембране. Применяют наружно для лечения и профилактики грибковых инфекций кожи, слизистых оболочек, ногтей, грибковых вагинитов и вульвовагинитов.
Препарат наносят 1–2 раза в день на пораженный ноготь, длительность применения зависит от тяжести поражения, но не должна превышать 6 месяцев.
Лечение онихомикозов должно проходить под строгим наблюдением врача–дерматолога. Как правило, применяют рациональную этиотропную комплексную терапию. Уменьшение или исчезновение клинических симптомов обычно наблюдается через несколько дней после приема антимикотика. Однако во избежание рецидивов заболевания курс лечения следует провести полностью. На фоне клинического излечения нередко проводят противорецидивную терапию, направленную на предупреждение повторного заражения.
Ассоциация гинекологов эндокринологов россии
Д.м.н., проф. Г.Е. ЧЕРНУХА
Проблемы репродукции 2021;№ 4:68-71
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития (дир. — акад. РАМН Г.Т. Сухих)
Эндометриоз можно считать распространенным гинекологическим заболеванием, встречается у 6-10% женщин репродуктивного возраста. При хронических тазовых болях и бесплодии наблюдается в 40-70% и 30-50% соответственно (1,2). Эндометриоз – это доброкачественное разрастание ткани, функционально и морфологически подобной нормальному эндометрию, которое характеризуется повышенным локальным образованием эстрогенов и чувствительностью к ним, а также резистентностью к прогестерону. Сопутствующий воспалительный процесс, иммунологическая дизрегуляция, ингибирование апоптоза, активация ангиогенеза – патогенетические факторы, способствующие выживанию и росту эндометриоидных имплантов (1).
Хирургическое лечение принято считать терапией первой линии, однако риск рецидивов высок (40-50% в течение 5 лет) (3). Гормонотерапию относят к альтернативе хирургическому лечению при симптомах, характерных для эндометриоза и отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению, гормонотерапию применяют также в качестве послеоперационной адьювантной терапии, снижающей риск возникновения рецидивов. Гормонотерапия эндометриоза основана на двух основных стратегиях. Это либо создание состояния «псевдоменопаузы» за счет блокады гипофизарно-яичниковой системы с инициацией гипоэстрогении, приводящей к атрофии очагов эндометриоза, (агонисты и антагонисты ГнРГ, ингибиторы ароматазы), либо индукция состояния псевдодецидуализации с последующей блокадой пролиферации и атрофией очагов эндометриоза (КОК, прогестагены, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов). До недавнего времени «золотым стандартом» медикаментозной терапии считались агонисты ГнРГ. Однако при их применении более 6 месяцев (без «возвратной терапии» эстрогенами) возникают нежелательные гипоэстрогенные эффекты, как то: приливы, сухость влагалища, головная боль, снижение либидо, потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (4). В последние годы повышается внимание к антагонистам ГнРГ и ингибиторам ароматаз, однако их эффективность и безопасность нуждаются в углубленном изучении (5,6). Эндометриоз традиционно считают персистирующим, рецидивирующим заболеванием, требующим длительного лечения, поэтому нужно думать о безопасности и степени переносимости препаратов, в связи с этим ведущие специалисты Международных обществ к терапии первой линии относят КОК и прогестагены (7,8). Но лишь некоторые прогестагены в настоящее время одобрены регулирующими органами для лечения эндометриоза, к числу этих препаратов в нашей стране относят диеногест в дозе 2 мг в сутки.
Преимущества прогестагенов.
Прогестагены используют для лечения и профилактики рецидивов эндометриоза, поскольку по эффективности они не уступают аГнРГ и КОК. Во — первых, прогестагены обладают «центральным воздействием», угнетая систему гипоталамус-гипофиз-яичники, вследствие этого снижается секреция эстрогенов, во-вторых, при непрерывном приеме они оказывают прямое влияние на очаги эндометриоза, вызывая дифференциацию стромальных клеток (децидуализацию) и атрофию железистого компонента эндометрия. В третьих, прогестагены активируют фермент 17 бета-гидроксистероид-дегидрогеназу, преобразующий эстрадиол в «слабый» эстрон, это меняет эстрогенный баланс на локальном уровне (9). Прогестагены оказывают также блокирующее влияние на ключевые звенья патогенеза – пролиферацию, ангиогенез и воспаление.
Диеногест- прогестаген четвертого поколения.
Диеногест (ДНГ) относят к прогестагенам четвертого поколения, он сочетает свойства производных 19 – нортестостерона (доказаны высокая селективность и антипролиферативная активность, короткий период полувыведения из кровотока, высокая биодоступность при пероральном применении, низкий риск кумуляции при ежедневном приеме) и свойства прогестерона (хорошая переносимость, отсутствие негативных метаболических, сосудистых и печеночных эффектов (10-13). Особенность химической структуры ДНГ – отсутствие этинильного радикала, вероятно, обуславливает его метаболическую нейтральность. Это преимущество, позволяющее длительно использовать ДНГ. В настоящее время ДНГ, фактически, единственный пероральный прогестаген, эффективность и безопасность которого доказана в двух параллельных клинических программах, выполненных в Японии и Европе (в сравнении с плацебо или с аГнРГ).
Клинические исследования диеногеста.
Рандомизированные контролируемые клинические исследования продолжительностью от 12 до 24 недель предоставили информацию об оптимальной эффективной дозе препарата (2 мг/сутки) и подтвердили его хорошую переносимость. По данным визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) эта доза купирует, вызванную эндометриозом, боль: дисменорею, диспареунию, диффузную тазовую боль, этот эффект связан с атрофией эндометриоидных очагов по rAFS шкале (14,15).
Внимание заслуживают результаты трех независимых исследований, продолжительностью от 16 до 24 недель, в них проводилось прямое сравнение ДНГ с различными формами аГнРГ – стандартной терапией эндометриоза (16-18). В выполненном в Европе исследовании (17) 252 пациентки с эндометриозом получали ДНГ (2мг/мг) или депо-лейпролида ацетата (ЛПА) в стандартной дозе (3,75 мг внутримышечно каждые 4 недели). Лечение сопровождалось сходным по продолжительности уменьшением тазовой боли, к 24 неделе снижение среднего значения показателя ВАШ составило 47, 5 мм для ДНГ и 46,0 мм для ЛПА. Отмечалось также выраженное улучшение физического и ментального благополучия по данным анкетирования (модифицированный опросник здоровья – SF-36). В другом многоцентровом исследовании в течение 16 недель проводилось сравнение эффективности ДНГ (2 мг/сутки) и депо-трипторелина (3,75 мг внутримышечно, ежемесячно) в качестве послеоперационного лечения 142 женщин с эндометриозом II-IY стадии (16). Оба препарата оказались одинаково эффективными в купировании симптомов и признаков эндометриоза, в том числе, показателя распространенности эндометриоидных поражений при повторной лапароскопии (не было выявлено существенной разницы в степени тяжести эндометриоза и выраженности спаечного процесса). Эти результаты позволяют утверждать, что ДНГ также эффективен, как трипторелин, даже в отношении достаточно тяжелых форм эндометриоза, гипотеза о превосходстве одного препарата над другим оказалась несостоятельной. Цель третьего, проведенного в Японии, двойного слепого многоцентрового исследования продолжительностью в 24 недели состояла в сравнении эффективности и безопасности ДНГ (2 мг/сутки) и интраназальной формы бусерелина (900 мкг в сутки), в нем участвовала 271 пациентка с эндометриозом (18). ДНГ был также эффективен как бусерелин, выявлено уменьшение выраженности болевого синдрома и распространенности очагов эндометриоза, подтвержденного при повторной лапароскопии. Наибольшие улучшения показателей качества жизни в обеих группах касались снижения физической боли с тенденцией к более выраженному купированию этого симптома на фоне ДНГ.
В целом, в этих прямых сравнительных исследованиях число, характер и выраженность побочных эффектов на фоне лечения ДНГ и аГнРГ были сравнимы, за исключением гипоэстрогенных проявлений, которые встречались существенно чаще при приеме аГнРГ. В группе женщин, получавших ЛПА, выявлено снижение среднего показателя МПКТ в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, в то время как на фоне ДНГ отмечался небольшой его прирост, через 6 месяцев установлены достоверные межгрупповые различия (17). В исследуемой популяции японских женщин снижение МПКТ отмечено в обеих группах, но статистически значимые различия оказались лишь на бусерелине (18). При применении ЛПА число дней с «приливами» составило в среднем 4,7 в неделю – на ДНГ лишь 0,82 (17). В другой работе при приеме трипторелина «приливы» отмечались у 61,2% женщин, на фоне диеногеста – только у 9,6% (16). Согласно гипотезе, предложенной Barbieri (19) еще в 1992 году, существует некоторая достаточно низкая пороговая концентрация эстрогенов в сыворотке крови (30-60 пк/мл), которая не позволяет стимулировать рост очагов эндометриоза и предотвращает появление признаков гипоэстрогении, обеспечивает стабильную МПКТ. Доклинические и клинические исследования показали, что ДНГ подавляет овуляцию при умеренном снижении синтеза эстрадиола в яичниках, уровни последнего находятся в пределах «терапевтического» окна действия эстрогенов (10,11). Это не приводит к повышению пролиферации в очагах эндометриоза, но позволяет избежать развития вышеупомянутых симптомов дефицита эстрогенов.
Диеногест – препарат для долгосрочного лечения эндометриоза
Женщинам, которые закончили европейское плацебо-контролируемое 12 – недельное исследование (17), предложили принять участие в открытом дополнительном 53-недельном клиническом испытании, на него дали согласие большинство из них (89%) (20). Общая продолжительность приема ДНГ составила 65 недель, при этом в дополнение к улучшению состояния женщин во время плацебо-контролируемой фазы испытания замечено значимое дальнейшее снижение интенсивности боли. Результаты европейского долгосрочного исследования согласуются с данными, полученными в ходе 52 недельного применения ДНГ (2мг/сутки) у 135 женщин с подтвержденным эндометриозом в Японии (21). Общее улучшение самочувствия определялось по тяжести пяти субъективных симптомов (боль внизу живота, боли в пояснице, дисхезия, диспареуния и боль при влагалищном исследовании) и двух объективных признаков (вовлечение в патологический процесс брюшины Дугласова пространства и подвижности матки). Важно отметить, что умеренное или значительное улучшение общего состояния было выявлено у 72,5% пациенток после 24 недель терапии и у 90,6% — после 52 недель лечения ДНГ. Это означает, что эффективность лечения была не только стабильной, но и возрастающей, не формировалось состояние резистентности. Терапевтический эффект сохранялся как минимум в течение 6 месяцев после отмены ДНГ.
Таким образом, результаты клинических программ, состоящих в подборе дозы препарата, сравнительных исследований с аГнРГ и долговременных исследований (52-65 недель) продемонстрировали высокую эффективность ДНГ (2мг/сутки) для лечения эндометрриоза, значительно превосходящую плацебо и сопоставимую с аГнРГ. Следует особо подчеркнуть, что во всех исследованиях побочные эффекты на фоне ДНГ были незначительными или умеренными. Число случаев маточных кровотечений «прорыва» и их интенсивность снижались по мере продолжительности лечения и не отражались на крайне низких показателях (4,4% и 5%) отказа от дальнейшего лечения (17,18).
Диеногест и вопросы фертильности
Известно, что эндометриоз оказывает негативное влияние на фертильность, его частота среди женщин с бесплодием составляет 30-50%. Ведение бесплодия, обусловленного эндометриозом, вызывает значительные трудности, поскольку до настоящего времени, несмотря на огромное число научных исследований, нет четкого представления о патофизиологических механизмах, препятствующих наступлению беременности, особенно при малых и умеренных формах заболевания. Долгое время не находили эффективного средства лечения эндометриоза, которое бы хорошо переносилось и предсказуемо влияло на овуляцию и сроки восстановления фертильности после прекращения лечения. Результаты мета-анализа многих РКИ (22) показали, что подавление функции яичников для улучшения фертильности при малых и умеренных формах эндометриоза малоэффективно и не рекомендуется пациенткам с единственной целью – восстановление фертильности. В таких случаях лечение должно включать хирургическое удаление эндометриоидных очагов и спаек для восстановления нормальной анатомии органов малого таза или применение вспомогательных репродуктивных технологий, когда самостоятельно беременность не наступает.
В международных рекомендациях последних лет с высоким уровнем доказательности приводятся данные о том, что лапароскопия повышает вероятность наступления беременности, тогда как последующая гормонотерапия при малых формах эндометриоза существенно не увеличивает фертильность и может приводить к отсрочке наступления беременности. Интересные данные приведены в статье M. Cosson и соавт. (16) у 86 женщин с эндометриозом и бесплодием из числа всех участниц. В качестве послеоперационного лечения в течение 16 недель им назначали ДНГ (2мг/сутки) (n=45) или трипторелин по общепринятой схеме (n=41). После отмены ДНГ беременность самостоятельно наступила в 33% случаев, после отмены трипторелина – в 29%, завершилась родами у 29% и 22% соответственно. Это свидетельствует о том, что при наличии бесплодия у женщин с распространенными формами эндометриоза терапия ДНГ по эффективности не уступает лечению аГнРГ и даже несколько снижает риск потерь беременности. В литературе имеются данные о том, что у женщин с эндометриозом, особенно с рецидивами заболевания, подавление функции яичников аГнРГ в течение 3-6 месяцев увеличивает результативность ЭКО (23). Принимая во внимание схожую эффективность ДНГ и некоторые дополнительные положительные воздействия представляется возможным назначение этого препарата перед проведением программ ЭКО, результаты сравнительных клинических исследований докажут целесообразность такого подхода.
Следует отметить и тот факт, что многие женщины с эндометриозом имеют овуляторный менструальный цикл и нуждаются в контрацепции. В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что ДНГ (2 мг/сутки) обеспечивает надежный антиовуляторный эффект за счет апоптоза гранулезных клеток доминантного фолликула (11,13, 24). Ингибирование овуляции осуществляется также за счет слабого центрального эффекта (подавления ФСГ и ЛГ) и умеренного снижения уровня эстрогенов в сыворотке крови, что является преимуществом ДНГ по сравнению с различными формами аГнРГ (10,11). Несмотря на подавление овуляции ДНГ пока не зарегистрирован как контрацептивное средство, поэтому женщинам на период лечения приходится рекомендовать использование негормональных методов предохранения от беременности. Во многих работах получены убедительные данные о быстром восстановлении фертильности (в среднем 30 дней) и об успешном наступлении беременности у женщин, получавших достаточно длительное время (сроком до одного года) ДНГ (2мг/сутки) для лечения эндометриоза (20,21,25).
Заключение
Резистентность к прогестерону рассматривается как один из ключевых патогенетических механизмов развития эндометриоза, поскольку отсутствует антагонистическое эстрогенам прогестагенное влияние. Это свидетельствует в пользу выбора прогестагена, обладающего не только выраженной антипролиферативной активностью, но и влиянием на другие патогенетические звенья заболевания и метаболической нейтральностью, обеспечивающей возможность длительного проведения терапии. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволили раскрыть многие механизмы действия ДНГ и оценить его эффективность для лечения эндометриоза, превышающую таковую при использовании других прогестагенов, а также безопасность. Доказано, что этот прогестаген, схожий по эффективности с аГнРГ, может длительно использоваться для лечения болевого синдрома и профилактики рецидивов эндометриоза, не вызывая неблагоприятных гипоэстрогенных побочных эффектов. ДНГ ингибирует овуляцию на период лечения, при этом не оказывает негативного влияния на восстановление фертильности после отмены лечения. Существует очевидная взаимосвязь эндометриоза и бесплодия, доказано значительное снижение индекса фертильности. Перспективны исследования по эффективности применения ДНГ у женщин с эндометриозом и бесплодием перед проведением ЭКО.
Высокая эффективность терапии ДНГ, немногочисленные побочные действия, возможность длительного использования, способствуют обоснованному выбору оптимального лечения эндометриоза. Существенно, что во всех представленных выше научных исследованиях приводятся сведения о высокой приверженности терапии и желании большинства женщин продолжить лечение. В целом, результаты, выполненных в Европе и Японии научно-исследовательских программ, указывают на то, что ДНГ в спектре других методов гормонотерапии является перспективным средством долгосрочного лечения эндометриоза.
Ссылки
1. Giudice LC. Endometriosis. N Engl J Med 2021;362:2389-98.
2. Littman E, Giudice L, Lathi R, Berker B, Milki A, Nezhat C. Role of laparoscopic treatment of endometriosis inpatients with failed in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2005;84:1574-8
3. Guo SW. Recurrence of endometriosis and its control. Hum Reprod Updare 2009;15:441-61
4. Sagsveen M, Farmer JE, Prentice A, Breeze A. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density. 2003;(4):CD001297
5. Küpker W, Felberbaum RE, Krapp M, Schill T, Malik E, Diedrich K. Use of GnRH antagonists in the treatment of endometriosis. Reprod Biomed Online 2002;5:12–16
6. Racine AC, Legrand E, Lefebvre-Lacoeuille C et al Treatment of endometriosis by aromatase inhibitors: efficacy and side effects. Gynecol Obstet Fertil 2021;38:318-23
7. Leyland N, Casper R, Laberge Ph, Singh SS et al. Endometriosis: diagnosis and management. SOGC Clinical and practical guideline. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada 2021;32(7):1-28
8. Management of endometriosis. Practical Bulletin No.114. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2021;116:223-36
9. Bulun S.E. Endometriosis. N Engl J Med 2009;360:268—279
10. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H, Takeuchi T, Mita S, Imada K, et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids 2008;73:222-31.
11. Klipping C, Duijkers I, Faustmann TA, et al. Pharmacodynamic study of four oral dosages of dienogest. Fertil Steril 2021: 94 (suppl): S181
12. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 169–178, 2006
13. Oettel M, Breitbarth H, Elger W, et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1999;4(S1):2–13
14. Kohler G, Faustmann TA, Gerlinger C, et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynecol Obstet 2021; 108: 21-5
15. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, et al. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021;151:193–198
16. Cosson M, Querleu D, Donnez J, et al. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery:Results of a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril. 2002;77(4):684–692
17. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: A 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod. 2021;25(3):633–641
18. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis – a randomized, double-blind, multicenter,controlled trial. Fertil Steril. 2009;91(3):675–681
19. Barbieri RL. Hormone treatment of endometriosis: the estrogen threshold hypothesis. Am J Obstet Gynecol 1992;166:740-5.
20. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet. 2021;285(1): 167–173
21. Momoeda M, Harada T, Terakawa N, et al. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res. 2009;35(6):1069–1076
22. Hughes E, Brown J, Collins JJ, Farquhar C, Fedorkow DM, Vandekerckhove P. Ovulation suppression for endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul18;(3):CD000155.
23. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jan 25;(1):CD004635
24. Moore C, Carol W, Graser T, Mellinger U, Walter F. Influence of dienogest on ovulation in young fertile women. Clin Drug Invest. 1999; 18:271–278
25. Momoeda M, Taketani Y. Randomized double-blind, multicentre, parallel-group dose–response study of dienogest in patients with endometriosis. Jpn Pharmacol Ther. 2007;35:769–783.
